quarta-feira, 21 de abril de 2010

Distúrbios Metabólicos Tóxicos e Adquiridos



A amônia é uma molécula envolvida em várias situações metabólicas. Dependendo do pH pode se apresentar como íon (NH4+) ou como gás (NH3). Em qualquer dessas formas a amônia tem livre transito através de membranas celulares e pode ser produto e substrato de diversas reações enzimáticas nas células do SNC. Grandes quantidades de amônia entram no organismo a partir veia porta vindo do sistema gastro-intestinal, contudo, a concentração desta molécula se mantém baixa (50-100 mM) em virtude de um eficiente mecanismo hepático de remoção. Falhas neste mecanismo sejam por desordens no sistema metabólico, sejam por lesão hepática, resultará em hiperamonemia e conseqüentemente em uma série de sintomas neuro-psiquiátricos
A hiperamonemia ter origem congênita ou adquirida. Em sua forma congênita está normalmente relacionada à falhas no ciclo da uréia, mas marcadamente na ornitina transcarbamilase (OTC ou ornitina carbamoil transferase, E.C. 2.1.3.3) responsável pela etapa de conversão de ornitina em citrulina. Já a hiperamonemia adquirida está relacionada à falência hepática provocada por ingestão de toxinas (inclusive etanol), infecções virais ou doenças auto-imunes.
Podemos ainda classificar a hiperamonemia em aguda, geralmente associada à rápida morte de pacientes ou animais, e crônica moderada, associada a alterações na função cerebral (alterações no ciclo sono/vigília, coordenação neuromuscular, cognição, etc.)
Exercícios até exaustão também podem levar a aumentos na concentração de amônia no córtex, cerebelo e striatum de encéfalos de ratos.
Metabolismo de amônia no SNC (Lançadeira Glutamato/Glutamina)
O metabolismo de amônia no SNC está diretamente ligado ao ciclo glutamina/glutamato, essencial para os neurônios glutamatérgicos. Este ciclo envolve a síntese de glutamato no terminal pré-sináptico pela reação de desaminação oxidativa catalisada peta glutamato desidrogenase (GDH, EC. 3.5.1.2), glutamato este liberado na fenda sináptica para transmissão do impulso nervoso.
A captação do glutamato se dá principalmente pelos astrócitos através de transportadores, assim que é captado é convertido a glutamina pela glutamina sintetase (GS) e liberado para o interstício e re-captado pelo neurônio pré-sináptico.
Integração metabólica no SNC:

O glutamato liberado na fenda sináptica é captado principalmente pelos astrócitos e convertido em glutamina pela GS. A glutamina é exportada para o neurônio que a reconverte em glutamato. Praticamente todo o pool de glutamato no SNC é sintetizado a partir do a-cetoglutarato do ciclo do ácido tricarboxilico produzidos no próprio SNC.


Praticamente todo o pool de glutamato/glutamina em adultos é gerado no próprio SNC, já que estes aminoácidos têm passagem dificultada na barreira hemato-encefálica.
A atividade da GS é fundamental não só para o controle da concentração de amônia como também para manutenção da concentração de glutamato intersticial, prevenindo assim a excitotoxidade. A captação da amônia pelo SNC é inversamente proporcional ao fluxo sanguíneo, já que a menor velocidade de fluxo induz mais tempo de contato entre as moléculas de amônia e a barreira hemato-encefálica.
Hiperamonemia
A hiperamonemia causa diversos efeitos na função e atividade das células do SNC.
O metabolismo energético no SNC é alterado de forma significativa, fato que pode ser observado em parte pelo aumento na produção de lactato neste tecido quando submetido a concentrações elevadas de amônia. É marcante também uma maior atividade da fosfofrutoquinase (PFK) e dos transportadores de glicose (GLUT-1). Estes dados sugerem um aumento na atividade glicolítica dos neurônios e quanto maior a concentração de amônia menor é a capacidade dos neurônios em gerar energia. São propostos dois mecanismos para explicar a diminuição na produção de ATP: (a) inibição do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e (b) mecanismos envolvendo os receptores NMDA. O aumento da produção de lactato, não permitindo que o piruvato produzido seja conduzido ao TCA, e a inibição da atividade da a-cetoglutarato desidrogenase (aKGDH) reforça a primeira hipótese (COOPER, 2001; FELIPO e BUTTERWORTH, 2002b). Já a segunda hipótese é evidenciada pelo aumento na atividade da bomba Na+K+ATPase provocado pelo desequilíbrio iônico causado pela hiperatividade dos receptores NMDA que funcionam como canais de Ca+2, este aumento na atividade da bomba geraria uma depleção do ATP.
A exposição dos astrócitos a hiperamonemia provoca modificações morfológicas neste tipo de célula. É comum observar inchamento (swelling) que acarretará numa herniação causando aumento da pressão intracraniana. Além disso, várias proteínas responsáveis pelas funções dos astrócitos são diretamente e indiretamente afetadas pela hiperamonemia. A glial fibrillarly acidic protein (GFPA) é a principal constituinte dos filamentos intermediários do citoesqueleto dos astrócitos, e tanto o respectivo mRNA quanto à própria proteína são produzidas em menor quantidade nas células expostas a concentrações elevadas de amônia, facilitando assim a desestruturação da célula.


Fontes:

Robbins, Patologia Básica 8ª Ed, Rio de Janeiro; Elsevier, 2008.

Marco Machado Exercício, amônia e sistema nervoso central Envolvimento dos receptores NMDA; Revista Digital - Buenos Aires - Año 10 - N° 89 - Octubre de 2005
Postado por: Pedro Gustavo e Sabrina Ellen. Biomedicina - 221.

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